Curcumina e Câncer : antiproliferativo, antiapoptótico, antiangiogênico e antimetastático – por José de Felippe Junior

Curcumina e Câncer : antiproliferativo, antiapoptótico, antiangiogênico e antimetastático

novembro/2007 José de Felippe Junior “Na arte de curar, deixar de aprender é omitir socorro” JFJ “Na arte de curar, retardar tratamentos esperando maiores evidências científicas é ser cientista e não médico” JFJ “Em primeiro lugar sempre a Medicina Convencional” JFJ “Se a Medicina Convencional não surtiu os efeitos desejados temos o direito e o dever como médicos de utilizar os recursos da Medicina Não Convencional” JFJ “Nunca devemos trocar uma Medicina pela Outra podemos sim complementá-la com Estratégias bem estudadas da Medicina Complementar” JFJ “Na verdade a MEDICINA é uma só” Vários Autores “É do médico a responsabilidade do paciente” Convenção de Helsinque “Curar muitas vezes, aliviar e consolar sempre, desistir nunca” Médicos Humanos O Açafrão da Índia ou “Turmeric” ou “Cúrcuma” (Curcuma longa Linn.) é uma planta da família do gengibre (Zingiberaceae) sendo a raiz a parte mais utilizada na culinária e na medicina. No Brasil, principalmente em Minas Gerais e Goiás, é conhecida como Açafrão da Terra, Açafroa ou Gengibre Amarelo. De acordo com o Eng. Agrônomo Ademar Menezes Junior não podemos confundir o Açafrão da Índia com o “Açafrão Verdadeiro” utilizado nas “paellas” espanholas, que é dispendioso e corresponde aos estigmas dessecados da bela flor amarela ou vermelha da planta Crocus sativus. É no rizoma da Curcuma longa que está o componente mais ativo da planta, a curcumina presente em 2 a 5% deste delicioso tempero. A curcumina, isolada pela primeira vez por Vogel em 1842, é um pó insolúvel na água e no éter, mas solúvel no etanol e no DMSO. A sua estrutura foi descrita por Lampe e Milobedeska em 1910 e quimicamente é um diferoilmetano com a fórmula : C21H20O6 e peso molecular:368,4 . A curcumina comercial encontrada nos mercados a preços bem acessíveis, contém três cucurminoides que lhe confere a cor amarelo alaranjada: curcumina (77%), demetoxicurcumina (17%) e bisdemetoxicurcumina (3%). Ela é muito consumida na Índia, cerca de 100 mg/dia por habitante, como tempero. Estudos recentes mostram que podemos ingerir até 8 g/dia sem efeitos colaterais, entretanto a biodisponibilidade celular da curcumina é muito baixa , devido à rápida glucoronidação hepática e intestinal. O folclore nos ensinou que a adição de pimenta do reino (Piper nigra) aumenta em 2000% a biodisponibilidade do princípio ativo. Na Índia o povo adora açafrão e pimenta . Nos Estados Unidos são muito comuns o câncer de mama, de colon, de próstata e de pulmão, o que não acontece na Índia, onde é alta a ingestão de cúrcuma. Observou-se aumento da incidência de câncer de colon em imigrantes da Índia vivendo nos Estados Unidos, o que mostra o valor da dieta como fator quimiopreventivo (in Aggarwal-2003). A medicina complementar baseada em evidências científicas e na observação cuidadosa pode e deve ser utilizada conjuntamente com a medicina convencional ou quando não se obtém desta os resultados esperados. O médico não pode simplesmente dizer que não há mais nada a fazer, sem antes tentar de um modo firme, sensato e rigoroso todas as armas da medicina complementar (Felippe -2006-2007). Um dos exemplos é o uso da Cúrcuma. A cúrcuma tem sido utilizada na medicina Ayuverdica, medicina tradicional da Índia, por mais de 6000 anos nas seguintes situações: desordens biliares, anorexia, tosse, feridas em diabéticos, males hepáticos, reumatismo, sinusite, etc. . Encontramos de 1966 a 2007, 1492 referências no Medline sobre a atividade biológica da curcumina. Recentemente a literatura médica mostrou que a Cúrcuma possui os seguintes efeitos: Anticâncer Aumenta o efeito da quimioterapia nas situações de resistência a múltiplas drogas Antiaterosclerótico Antinflamatório Reduz o colesterol Diminui a oxidação da LDL Inibe a agregação das plaquetas Diminui o tamanho da trombose no infarto do miocárdio Diabetes tipo II: hipoglicemiante, diminui os níveis de hemoglobina glicosilada e diminui a microalbuminúria Esclerose Múltipla: diminui as crises de exacerbação Alzheimer: retarda o processo degenerativo Fibrose cística: corrige alguns defeitos Doenças inflamatórias dos olhos: uveíte anterior crônica, pseudotumor orbital idiopático Diminui as dores na artrite reumatoide Efeito nas doenças de pele: psoríase e dermatites Efeito na esclerodermia Estimula regeneração muscular Melhora a regeneração das feridas Cicatriza escaras Protege o fígado e rins de lesões tóxicas Aumenta a secreção biliar Diminui a formação de cálculo biliar Efeito nas doenças inflamatórias de intestino Protege contra a formação de catarata Protege o pulmão da fibrose Inibe a replicação do HIV Inibe a reprodução das leishmanias Nas palavras de Bharat Aggarwal e Shishir Shishodia: “Vamos fazer uma viagem para nossas “RAIZES” antigas para explorar as “RAIZES” da Curcuma longa” Efeitos da Curcumina no Câncer A curcumina possui uma série de efeitos na prevenção e no tratamento do câncer. É o fitoquímico que inibe o maior número de vias de sinalização, transdução e transcrição que conhecemos e por esse motivo possui potente efeito no câncer como antiproliferativo, apoptótico , antiangiogênico e antimetastático. Efeitos da Curcumina no Câncer “in vitro” A curcumina suprime a proliferação de vários tipos de células tumorais in vitro: carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, carcinoma basocelular, melanoma, leucemia mielógena aguda, leucemia de células T e linfoma de células B. A curcumina interfere na proliferação celular maligna de várias maneiras: inibe os efeitos dos fatores de crescimento tumoral, inibe proteínas envolvidas no ciclo celular e inibe a ornitina decarboxilase (ODC). A apoptose é um modo discreto das células morrerem sem fazer alarde, digo inflamação. Provocar apoptose em paciente com câncer grau IV não faz piorar o seu estado geral já tão comprometido. A curcumina é capaz de induzir apoptose nas células malignas por mecanismos dependentes ou não dependentes da mitocôndria. No mecanismo mitocondrial, o que acontece em grande número de células, a curcumina ativa seqüencialmente a caspase 8 , a diminuição do potencial transmembrana mitocondrial, a abertura dos poros de transição, a liberação de citocromo-c, a ativação da caspase -9, a ativação da caspase-3, a clivagem do PARP e finalmente a fragmentação do DNA e apoptose. Nos mecanismos não mitocondriais a apoptose acontece por: diminuir a produção de proteínas antiapoptóticas bcl-2 e bcl-x induzir a proteína bax através da p53 provocando apoptose no câncer de mama induzir a proteína p53 mediadora da apoptose no câncer de colon aumentar a oxidação intracelular por aumento da geração de radicais livres com a diminuição do GSH intracelular. inibir PTK e PKC Bharat Aggarwal, grande estudioso dos efeitos da curcumina no câncer, afirma que a curcumina inibe o crescimento tumoral e induz a apoptose de vários tipos de células malignas com mecanismos semelhantes à maioria dos agentes quimioterápicos (Aggarwal-2003), porém sem efeito prejudiciais sobre as células normais. A seguir vamos enumerar os efeitos da curcumina nas diversas vias de sinalização que culminam na indução de apoptose, na diminuição da proliferação celular, na inibição da neoangiogênese e no efeito antimetastático. Mecanismos de Ação da Curcumina nas Vias de Sinalização das Células Malignas Inibe a Via Fator de Crescimento inibe a atividade da proteína tirosina kinase (PTK) do receptor EGF inibe a fosforilação da tirosina provocada pelo receptor EGF inibe a atividade kinase intrínsica do receptor EGF Inibe a Via MAPK – “mitogen –activated protein kinases” inibe a via de sinalização c-Jun Nterminal kinase (JNK) inibe a ativação da IL-1 sobre a MAP kinase diminui a expressão do gene MMP Suprime a transcrição do fator de transcrição “early growth response”-1 (Egr-1) Diminui a expressão de receptores andrógenos e a sua transativação Inibe a Via da Proteína Kinase – serina/treonina proteína kinases inibe a proteína kinase C (PKC) inibe a proteína kinase A (PKA) inibe a fosforilase kinase (PhK) inibe a autofosforilação-ativada pela proteína kinase (AK) inibe a proteína kinase dependente do AMP-cíclico Inibe a Via AP-1 (Ativador da Proteína-1) inibe a expressão dos proto oncogenes c-fos , c-jun e c-myc induzidas por TPA (agente promotor de tumor) inibe a expressão das proteínas c-Jun e c-Fos induzidas por raio ultravioleta e TPA inibe a IL-1 e o TNF induzido pelo AP-1 inibe a ativação do AP-1 induzida por TPA inibe a liberação do AP-1 inibe a IL-1 estimulada pelo AP-1 diminui a expressão do gene MMP Inibe a Via NF-kappa B suprime a ativação da transcrição do NF-kappa B no núcleo inibe a IL-1, a IL-1alfa e o TNF induzido pelo NF-kappa B inibe a ativação do NF-kappa B induzida pelo TPA (agente indutor de tumor) inibe a ativação do NF-kappa B induzida por quimioterápicos inibe a produção e a liberação de TNF inibe a produção de citocinas inflamatórias pelos monócitos do sangue e macrófagos alveolares regula a expressão de citocinas pró-inflamatórias inibe a atividade da Ikappa B kinase , que é ativador do NF-kappa B inibe a resposta angiogênica induzida pelo MMP-9 (matrix metaloprotease) e FGF-2 (fibroblast growth factor) diminui a expressão do gene MMP reduz a expressão do gene fator tissular endotelial inibe a transcrição e a expressão da COX2 inibe a expressão da enzima oxido nítrico sintetase induzida (iNOS) e diminui a produção de ácido nítrico induz a expressão do gene p21 Suprime a ciclin dependente de kinase (CDK), a ciclin D1, inibindo ciclo celular Outros inibe a atividade da fosfolipase D em mamíferos inibe a Ca-ATPase do retículo sarcoplásmico aumenta a velocidade de acúmulo intracelular de cálcio iônico inibe a atividade e a expressão da LOX e COX induz aumento da atividade da glutationa S-transferase (GST) modula a atividade do citocromo P450 modula a P-glicoproteína e induz sensibilidade aos quimioterápicos estimula a expressão das proteínas de estresse inibe a proteína farnesil transferase (FPTase) suprime moléculas de adesão, suprimindo metástases suprime a formação de citocinas inflamatórias: TNF, IL-1,IL-12 e quimocinas inibe a atividade da telomerase Inibição da Inflamação pela Curcumina A inflamação está implicada na carcinogênese e a curcumina é um potente agente antinflamatório. Joe em 1997 mostrou que 10 micromoles de curcumina inibe em 82% a incorporação de ácido araquidonico na membrana citoplasmática de macrófagos do peritoneo do rato. Também inibe em 45% a incorporação de prostaglandina E2 e 61% de leucotriene B4 ao lado de aumentar em 40% a secreção de 6-ceto PGF1a. A curcumina inibe a secreção de colagenase, elastase e hialuronidade, ao lado de inibir vários tipos de fosfolipases: fosfolipase D, fosfolipase A2 e fosfolipase C. A curcumina inibe vários fatores inflamatórios como o NF-kappa B e AP-1 e também reduz a produção de citocinas pró inflamatórias como o TNF, IL1beta e IL-8. A Curcumina Inibe a “farnesil protein transferase” – FPTase As proteínas Ras devem ser isopreniladas para apresentarem atividade biológica: proliferação celular maligna. O farnesil pirofosfato é um intermediário da via mevalonato e doa seu radical isoprenil ativando o oncogene ras. Chen em 1997 mostrou que a curcumina inibe a FPTase o que impede a farnelização da proteína Ras p21 e conseqüentemente impede o seu efeito proliferativo. A Curcumina Inibe a Atividade da Telomerase A ativação da telomerase é uma etapa crucial da proliferação celular e a curcumina é um potente inibidor da ativação da telomerase. A melatonina e a epigalatocatequina-3-galato também inibem a telomerase. A atividade da telomerase nas células MCF-7 do câncer de mama humano é 7 vezes maior do que nas células mamárias correspondentes não malignas. A curcumina na concentração de somente 100 micromoles inibe em 93,5% a atividade da telomerase nestas células malignas (Ramachandran-2002). Esta inibição é devido à diminuição da expressão do hTERT (“human telomerase reverse transcriptase”), sem interferência do c-myc. É possível que a diminuição da expressão do hTERT seja mediada pela supressão do NF-kappaB provocada pela curcumina. Efeitos da Curcumina no Câncer “in vivo” I- Animais A- Farmacocinética Quando a curcumina é administrada na dose de 1 g/Kg em ratos , por via oral, cerca de 75% aparece nas fezes e praticamente nada é excretado pela urina (Wahlstrom-1978). Dosagens no sangue e bile mostram que a curcumina é rapidamente metabolizada. De fato, em suspensão de hepatócitos 90% da curcumina é metabolizada em apenas 30 minutos. Doses de 5 g/Kg não provocaram efeitos colaterais em ratos Foi administrado em ratos por via oral, 400 mg de curcumina e verificou-se que cerca de 60% da droga era absorvida pelo intestino. Em 24 horas, 38% da dose administrada estava presente no ceco e intestino grosso A forma encontrada na urina foi conjugada com glucoronídeos ou sulfatos. Encontrou-se somente traços de curcumina na veia porta, fígado e rins e nada no sangue do coração em 15 minutos a 24 horas após a administração (Ravindranath-1980). Outros autores mostraram que a absorção da curcumina variou de 60 a 66% independentemente da quantidade ingerida. Todos estes estudos mostram que a curcumina é razoavelmente absorvida e rapidamente metabolizada e excretada. B- Carcinogênese experimental Vários estudos indicam que a curcumina é um potente agente quimiopreventivo, agindo tanto na iniciação , como na promoção de vários tipos de tumores: mama, cavidade oral, estômago, esôfago, intestino, colon, pulmão e figado (Lu-1993-1994 , Susan-1992 , Shalini-1990 , Li-2002 , Inano-1999-2000 - 2002 , Liao-2001 , Sindhwani-2001 , Ikezaki-2001 , Chuang- e Kuo-2000 , Chuang e Cheng – 2000 , Churchill-2000 , Chun-1999 , Kawamori-1999 , Huang-1994-1998 , Kim-1998 , Krishnaswamy-1998 , Limtrakul-1997 , Rao-1995 , Azuine-1994 , Tanaka – 1994 , Kuttan-1985 , Sharma-2001). Busquets em 2001 mostrou que a administração de curcumina por 6 dias consecutivos em ratos com caquexia devido ao hepatoma de Yoshida apresentaram redução de 31% do tamanho do tumor hepático. No câncer de próstata humano refratário à hormonioterapia e implantado no camundongo a curcumina reduziu marcantemente a proliferação celular e aumentou drasticamente a apoptose. Juntamente promoveu significante diminuição da neoangiogênese (Dorai-2001). Este trabalho mostra que a curcumina pode ser útil no tratamento do câncer de próstata humano no estado hormônio-refratário. Nas metástases de pulmão de melanoma de camundongo a curcumina reduz significantemente o volume tumoral pulmonar, cerca de 90% de redução, e com aumento de 144% na sobrevida (Menon-1995). A explicação é que a curcumina inibe as metaloproteinases responsáveis pela degradação da substância amorfa intersticial o que dificulta a invasão tumoral. II- Seres Humanos A- Farmacocinética Estudos em animais mostraram que a curcumina é rapidamente metabolizada no fígado e na parede intestinal o que provoca a baixa biodisponibilidade celular da substância. Shoba em 1998, conhecedor do fato que os indianos apreciam no seu cardápio diário o uso como tempero da cúrcuma com muita pimenta resolveu estudar o efeito da piperine extraída da pimenta negra (Piper nigra L) ou da pimenta longa (Piper longum L) sobre a biodisponibilidade da curcumina. A piperina é a amida do ácido piperínico com o azinane (piperidina). A piperina presente em 5% da Piper nigra e 6% da Piper longum aumenta a biodisponibilidade de várias drogas por inibição da glucoronidação no fígado e intestino delgado. O grande pesquisador, Guido Shoba, revelou ao mundo algo de interesse prático e de suma importância. Quando a curcumina é administrada sozinha a ratos, na dose de 2 g/kg a concentração sérica aumenta moderadamente em 4 horas de observação. A administração concomitante de 20 mg/Kg de piperine aumenta a concentração sérica e diminui a excreção renal no curto período de 1 a 2 horas o que faz aumentar a biodisponibilidade celular da curcumina em 154%. Em humanos após a ingestão de 2g de curcumina sozinha (4 cápsulas de 500mg), os níveis séricos foram muito baixos ou até indetectáveis. A administração concomitante de 20 mg de piperine provocou grande aumento da concentração sérica da curcumina em 45 minutos a 1 hora após ingestão o que representa aumento de 2000% na biodisponibilidade celular da curcumina. Não houve efeitos colaterais. A piperina na dose empregada em voluntários normais inibe a glucoronidação hepática e intestinal o que provoca o aumento da biodisponibilidade da curcumina nas células do organismo. Devemos nos lembrar que as drogas metabolizadas por glucoronidação também vão experimentar aumento da biodisponibilidade, como o propranolol e a teofilina (Bano-1991). Pelo fato da biodisponibilidade da curcumina ser baixa estudou-se os efeitos dos seus principais metabólitos , o hexahidrocurcumina ,o hexahidrocurcuminol e o sulfato de curcumina e constatou-se que eles também possuem efeitos semelhantes à cucurmina , embora menos pronunciados. Estudos Clínicos B1- Fase Clínica I Sharma em 2001, investigou a farmacocinética da curcumina na dose escalonada entre 440 e 2200 mg/Kg de extratos de Cúrcuma correspondendo a 36 a 180 mg de curcumina em 15 pacientes com câncer colo-retal avançado e refratário ao tratamento convencional. Em 4 meses de tratamento o uso oral da Cúrcuma foi bem tolerado e não houve toxicidade na dosagem máxima. O número de leucócitos permaneceu estável. A curcumina ou seus metabólitos não foram detectados no sangue ou na urina. As imagens revelaram estabilização da doença em 5 pacientes no período de 2 a 4 meses de tratamento. O trabalho foi feito em 2001, e o autor perdeu a oportunidade de mostrar o real valor da curcumina, pois não aumentou a sua biodisponibilidade com a Piper nigra . Paciência , estamos na Fase I. B2- Fase Clínica II Cheng em 2001, em pacientes com câncer de alto risco observou que a curcumina na dose de 8 g/dia durante 3 meses foi bem tolerada pelos 25 pacientes incluídos no estudo. Além de 8g ao dia o volume administrado não foi tolerado pela maioria dos pacientes. A concentração sérica atingiu o pico máximo em 1 a 2 horas e gradualmente caiu nas próximas 12 horas. O pico sérico após ingerir 4g , 6g e 8g de curcumina foi respectivamente: 0.51 +/-0.11 micromol ; 0.63 +/-0.06 micromol e saltou para 1,77 +/-1.87 micromol. Notar que o autor não usou piperina. Paciência , estamos na Fase II. Será que vai haver Fase III ? Creio que não, pois trata-se de droga não patenteável. A curcumina têm mostrado atividade quimiopreventiva em vários modelos carcinogênicos, nos quais ela inibe a COX2 a nível de transcrição. A COX2 está implicada em vários tipos de cânceres humanos. Plummer em 2001, em 15 pacientes com câncer colo retal avançado observou que a ingestão do extrato de Cúrcuma provocou inibição da formação do PGE2 de uma forma dose-dependente, entretanto sem diferença significante comparado com o valor pré tratamento. Notar que o autor não utilizou piperina. Acabou a paciência. Conclusão Apesar de Guido Shoba ter mostrado que a biodisponibilidade da curcumina pode ser aumentada em até 2000% , não se encontra na literatura trabalhos que utilizam a piperine no tratamento do câncer ou de doenças inflamatórias. Existem sim, inúmeras tentativas de modificações da molécula da curcumina no intuito de se conseguir a patente do produto. Não importa se o fitoquímico possui alta atividade nas diversas vias de sinalização das células malignas, não importa se ele possui alto potencial no tratamento do câncer humano, não importa se ele é desprovido dos efeitos colaterais dos antinflamatórios não hormonais, o que importa é que ele não pode ser patenteado e portanto não apresenta nenhum interesse. Não importa o câncer, não importa a dor, não importa a humanidade, o que importa são os lucros. E o quê fazer com tanto dinheiro? A maioria dos trabalhos científicos publicados no Planeta são encomendados pelas grandes indústrias farmacêuticas. Podemos realmente acreditar nos seus resultados? JFJ Referências Bibliográficas AGGARWAL, B.B., A. KUMAR & A.C. BHARTI. Anticancer potencial of curcumin: preclinical and clinical studies. Anticancer Res. 23: 363-398; 2003. AZUINE MA AND BHIDE SV: Adjuvant chemoprevention of experimental cancer: catechin and dietary turmeric in forestomach and oral cancer models. 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